Menschen, die an dem Down- Syndrom leiden, unterscheiden sich nicht nur psychisch, sondern auch physisch von gesunden Menschen. Oft sind sie durch ein rundliches Gesicht, ein flaches Profil sowie durch einen flachen Hinterkopf zu erkennen. Auffällig sind auch die schmalen Hautfalten zwischen den inneren Augenwinkeln und dem Nasenrücken, welche sich Epikanthus- Falten nennen. Auch im Genick sind bei der Geburt Hautfalten vorzufinden. Des Weiteren wiegen Menschen mit Down-Syndrom bei der Geburt weniger und sind kleiner; wobei sie im Laufe ihres Lebens im Normalfall meist zum Übergewicht tendieren. Der Gaumen der Erkrankten ist hoch und schmal, welches einer der Gründe für die vorliegenden Sprechstörungen ist. Außerdem sind ihre Muskeln nicht so stark ausgebildet, weshalb ihr Mund oft offen steht und die Zunge heraus hängt. In den Augen der Erkankten können sich weiße bzw. hellgelbe Flecken am Rand der Iris entwickeln. Weitere Merkmale sind an den Händen, welche dicklich und klein sind, vorzufinden. Hier ist die Vierfingerfurche zu erkennen; eine zu den Fingern parallel laufende Beugefurche im Handinneren. Auch ihre Füße unterscheiden sich von denen einer gesunden Person. An Trisomie 21 erkrankte Personen leiden häufig unter Plattfüßen. Außerdem befindet sich zwischen dem großen Zeh und den restlichen Zehen ein großer Zwischenraum.
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